第二次國共合作以后，依據國共兩黨談判達成的協議，當時仍在南方八省堅持游擊戰爭的紅軍和游擊隊改編為國民革命軍陸軍新編第四軍，葉挺任軍長，項英任副軍長，下轄4個支隊，全軍1萬余人。1938年8月初，新四軍軍部進駐皖南涇縣云嶺，各支隊分別到達皖南和皖中集中整訓。期間，中共中央決定成立中共中央東南分局和中央軍委新四軍軍分會，項英、曾山分任東南分局正、副書記，項英、陳毅分任軍分會正、副主席，領導蘇浙皖贛閩等省及新四軍活動區域黨和軍隊的工作。
中共中央從全局和戰略高度，對在平原和水網地區開辟抗日根據地作了科學預見并予以極大關注。1938年5月，毛澤東在《抗日游擊戰爭的戰略問題》中指出，不僅可以在山地建立根據地，而且可以在平原和水網地區建立根據地。“因為一方面，敵人兵力不夠分配，又執行著前無古人的野蠻政策，另一方面，中國有廣大的土地，又有眾多的抗日人民，這些都提供了平原能夠發展游擊戰爭并建立臨時根據地的客觀條件”“依據河湖港汊發展游擊戰爭，并建立根據地的可能性，客觀上說來是較之平原地帶為大，僅次于山岳地帶一等”。他還特別指出，“江北的洪澤湖地帶、江南的太湖地帶和沿江沿海一切敵人占領區域的港汊地帶，都應該好好地組織游擊戰爭，并在河湖港汊之中及其近旁建立起持久的根據地，作為發展全國游擊戰爭的一個方面”。當新四軍軍部決定派先遣支隊到江南淪陷區進行戰略偵察時，5月4日，毛澤東就發展華中敵后游擊戰爭的問題向項英作了明確指示：“在偵察部隊出去若干天之后，主力就可準備跟行。在廣德、蘇州、鎮江、南京、蕪湖五區之間廣大地區創造根據地……在茅山根據地大體建立起來之后，還應準備分兵一部進入蘇州、鎮江、吳淞三角地區去，再分一部分渡江進入江北地區。”5月14日，中共中央書記處向長江局、東南分局及項英發出關于新四軍行動方針的指示，再次強調，“根據華北經驗，在目前形勢下，在敵人的廣大后方，即使是平原地區，亦便于我們的游擊活動與根據地的創造”。要求新四軍利用目前有利時機，主動地、積極地深入敵后，在江南創立一些模范的游擊根據地。上述指示對于新四軍在初創階段確定戰場位置，并向平原和水網地區實施戰略展開，起到了十分重要的作用。
武漢、廣州相繼淪陷以后，抗日戰爭進入了相持階段。日軍停止了正面戰場的戰略進攻，把主要力量轉向了占領區，一方面重點打擊八路軍、新四軍及其他抗日武裝，另一方面以政治誘降為主，以軍事打擊為輔，對國民黨進行分化和誘降。在日本誘降和英美等國執行對日綏靖主義政策的影響下，國民黨當局對外妥協、對內反共的傾向明顯增長。此時，新四軍進入華中為時不久，抗日游擊戰爭尚未充分發展，黨的力量及工作十分薄弱，在日偽頑夾擊之下，處境更加艱難。而東南分局和新四軍主要領導人項英對挺進敵后，尤其是在平原水網地區開展游擊戰爭認識不足，因而耽誤了向敵后發展的有利時機。
1938年9月，中共中央召開了擴大的六屆六中全會，重申全黨應把黨的主要工作放在戰區和敵后，獨立自主地放手組織人民抗日戰爭。會議確定了大力鞏固華北、發展華中的戰略方針，并決定撤銷長江局，設立南方局和中原局，將原東南分局改為東南局，周恩來任南方局書記，劉少奇任中原局書記，項英任東南局書記。
1939年2月，周恩來抵達東南局和新四軍軍部傳達六屆六中全會精神，與東南局和新四軍領導人共同確定了新四軍的行動方針：向北發展，向東作戰，鞏固現在陣地。他還提出新四軍發展華中的三條原則：1、哪個地方空虛，就向哪個地方發展；2、哪個地方危險，就到哪個地方去創造新的活動地區；3、哪個地方只有敵人偽軍，友黨友軍較不注意沒有去活動，就向哪里發展。周恩來的皖南之行，對促進新四軍迅速貫徹中共中央的戰略部署，出師東進，鞏固和擴大華中根據地，起到了積極的作用。
1939年9月，歐洲爆發了德國入侵波蘭的戰爭。日軍大本營則在南京設立中國派遣軍總司令部，開始實施對華長期作戰的體制。在日本政府的政治誘降下，以國民黨副總裁汪精衛為代表的親日派公開投降，1940年3月在南京成立了偽國民政府。江蘇成為日偽統治的心臟地區。此時，國民黨頑固派進一步確定了以軍事反共為主，政治反共為輔的反動方針，以華北為重點，掀起第一次反共高潮。
為了打退國民黨頑固派的進攻，中共中央提出了“堅持抗戰，反對投降；堅持團結，反對分裂；堅持進步，反對倒退”的三大政治口號，動員全黨全軍和全國同胞一致起來，向頑固派的反共投降活動作斗爭。1939年底至1940年初，劉少奇主持召開了三次中原局會議，深入討論發展華中的戰略方向、根據地建設和統一戰線等問題，在糾正“一切經過統一戰線”和“華中特殊論”的錯誤觀點后，確定了放手發動群眾、發展人民武裝和獨立自主建立抗日根據地的總方針。
1940年5月4日，中共中央根據當時新四軍生存和發展的嚴峻形勢，向東南局發出《放手發展抗日力量，抵抗反共頑固派的進攻》的指示，要求“在江蘇境內……西起南京，東至海邊，南至杭州，北至徐州，盡可能迅速地并有步驟有計劃地將一切可能控制的區域控制在我們手中，獨立自主地擴大軍隊，建立政權，設立財政機關，征收抗日捐稅，設立經濟機關，發展農工商業，開辦各種學校，大批培養干部”。中共中央的指示極大地鼓舞了抗日軍民的斗志。與此同時，黨中央考慮到可能發生的全國性突變，決定八路軍調派一部，南下華中增援新四軍。1940年夏，新四軍江南指揮部主力在陳毅、粟裕率領下分兵北上，八路軍第二縱隊主力在黃克誠率領下南下，共同擔負起發展蘇北的戰略任務。
